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家园荟萃-中兽药研发及其新兽药申报关键点

2018-1-14 08:11:30      点击:
   在“无抗、限抗”的养殖背景下,中兽药作为抗生素替代品的呼声最高,《农业部在关于促进兽药产业健康发展的指导意见》(农医发[2016]15号)中指出要加快中兽药产业发展。支持中兽药产业发展,建立符合中兽药特点的注册制度,鼓励并支持对疗效确切的传统中兽药进行“二次开发”,简化源自经典名方复方制剂的审批。整合中兽药企业优势资源,打造一批知名中兽药生产企业。加大传统中兽药传承和现代中兽药创新研究;加大知识产权保护力度,支持中兽药新产品研发。鼓励中兽药应用现代中药生产新技术、新工艺提高中兽药质量控制技术。加强疗效确切中兽药和药物饲料添加剂研发,扶持饲用抗生素替代产品创制,支持兽医专用药材标准化种植基地建设。为使大家对中兽药新兽药研制有个基本认识,笔者梳理了中兽药新兽药研制的流程及关键点,分为以下六部分:
   一、搞清新兽药注册分类
   第一类:未在国内上市销售的原药及其制剂。
    1.从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂;
    2.来源于植物、动物、矿物等药用物质及其制剂;
    3.中药材代用品。
   第二类:未在国内上市销售的部位及其制剂。
    1.中药材新的药用部位制成的制剂;
    2.从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。
   第三类:未在国内上市销售的制剂。
    1.传统中兽药复方制剂;
    2.现代中兽药复方制剂,包括以中药为主的中西兽药复方制剂;
    3.兽用天然药物复方制剂;
    4.由中药、天然药物制成的注射剂。
   第四类:改变国内已上市销售产品的制剂。
    1.改变剂型的制剂;
    2.改变工艺的制剂。


   二、综述材料(1-6项)
   1、兽药名称
   2、证明性文件
   3、立题目的与依据
   4、对主要研究结果的总结与评价
   5、兽药说明书样稿、起草说明及最新参考文献
   6、包装、标签设计样稿
   这其中核心是立题目的与依据。首先,要说明处方来源,是经典方,经验方还是筛选方等;其次,是开发该产品的必要性,复方制剂的处方依据;再次,对该产品开发前景的市场分析,相关类似产品优缺点及市场占有的介绍。常见问题:处方来源交代不清或没有处方筛选过程;已有产品的重复,调研不够;选题与产品定位与法规相悖。
   三、药学研究资料(7-18项)
   7、药学研究资料综述
   8、药材来源及鉴定依据
   9、药材生态环境、生长特征、形态描述、产地加工和炮制方法等
   10、药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料
   11、提供植矿物标本
   12、生产工艺的研究资料及文献资料,辅料来源于质量标准
   13、确证化学结构或组分的实验资料及文献资料
   14、质量研究工作的试验资料及文献资料
   15、兽药质量标准草案及起草说明书、并提供兽药标准物质的有关资料
   16、样品及检验报告书
   17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料
   18、直接接触兽药的包装材料和容器的选择依据及质量标准
   这其中,对于大多数企业经常研发的三、四类新兽药,无需提供9/10/11/13项目。12/14/15项是其关键,主要参考农业部第630号公告相关指导原则进行研究。其中原料、处方、工艺固定是质量标准研究的前提。质量标准研究中常见的问题:质控点选择不当,不能有效控制产品质量;没有对处方中所有药味开展质控研究或研究不充分;方法学研究不规范;数据不全,多见缺少谱图。
   四、药理毒理研究资料(19-27项)
   19、药理毒理研究资料综述
   20、中药药效学试验资料及文献资料
   21、安全药理研究的试验资料及文献资料
   22、急性毒性试验资料及文献资料
   23、长期毒性试验资料及文献资料
   24、致突变试验资料及文献资料
   25、生殖毒性试验资料及文献资料
   26、致癌性试验资料及文献资料
   27、过敏性、溶血性、局部性刺激试验资料及文献资料
   关键项目是20/22/23项,这其中主要药效学是研究药物的生理、生化效应及机制,以及量效关系,以确定预期用于临床的疗效(实验动物)。主要药效学研究结论是【功能】的依据和支撑。急性毒性和长期毒性试验给药途径尽可能与临床用药相一致,试验周期根据临床用药时间决定,临床用药期1-3天的给药14天,临床用药期7天时给药28天,临床用药期30天时给药90天,长期用药的给药6个月。主要药效学试验、急性毒性试验、长期毒性试验必须在GLP认证机构开展(自2018年1月1日起)。主要药效学试验部分存在的主要问题:试验数据不足与支撑【功能】表述的内容;存在试验不规范的问题;量效关系被忽视;效应指标的选择缺乏特异性等。
   五、临床研究资料(28-31项)

   28、临床研究资料综述

   29、临床研究计划与研究方案

   30、临床研究及实验报告

    31、靶动物药代动力学和残留试验资料及文献资料
   29/30是关键项,是证明所申报产品靶动物安全及有效的数据资料,是考察产品是否有存在必要的关键性证明资料。大部分临床试验数据不可能通过补充完善的方式进行规范。主要因为临床试验不成立,不能证明所申报产品的有效性被退审者,占3/4以上。临床试验包括靶动物安全性、实验临床和扩大临床,临床试验单位必须在GCP认证单位(自2018年1月1日起)。
   六、注册申报流程
   新兽药从立项到申报获批的基本流程如下:
   处方来源及内部疗效评价
   制剂工艺研究及中试
    稳定性考察(中试样品)
   临床批件报批/省所检验样品(中试样品)
   临床试验(中试样品)
   注册资料整理汇总(农业部行政审批综合办公大厅)
   形式审查(农业部兽药评审中心)
   初审
   复核(标准和样品)
   复审
   农业部公告(兽医局药政处)
   新兽药证书(兽医局药政处)